Przewlekła białaczka szpikowa

Co to jest przewlekła białaczka szpikowa?

Przewlekła białaczka szpikowa (CML) jest długotrwałą, wolno rozwijającą się postacią białaczki. Białaczka to rodzaj nowotworu komórek krwi i szpiku kostnego. Szpik kostny to gąbczasta, czerwona tkanka wypełniająca duże kości). Osoby z CML mają zwiększoną liczbę niedojrzałych (młodych) białych krwinek we krwi, szpiku kostnym i śledzionie. Niektórzy ludzie nie mają żadnych objawów w chwili zdiagnozowania CML. Często stwierdza się chorobę, gdy wykonuje się badania krwi z innego powodu. Nieprawidłowe wyniki badań krwi obejmują zwiększenie liczby płytek krwi, niedokrwistość i wysoką liczbę białych krwinek. Inne osoby mają objawy, takie jak powiększenie śledziony (z uczuciem pełności w jamie brzusznej), zmęczenie, ból kości, gorączka, nocne poty lub utrata masy ciała. Objawy CML zwykle rozwijają się stopniowo. U niewielkiego odsetka osób, choroba przekształca się w agresywną postać ostrej białaczki z cięższymi objawami i coraz bardziej nieprawidłowymi białymi krwinkami.

Białaczka szpikowa występuje, gdy komórka szpiku kostnego ulega zniszczeniu dwóch chromosomów (chromosomów 9 i 22). Komórki następnie łączą się, tworząc charakterystyczny nieprawidłowy chromosom, zwany chromosomem Philadelphia (nazwany tak od miasta, w którym została zidentyfikowana). Fuzja chromosomów powoduje wymianę informacji genetycznej, w której dwa oddzielne geny, BCR i ABL1, są ze sobą połączone. Powstały nieprawidłowy gen, zwany BCR-ABL1 powoduje, że komórki szpiku kostnego wytwarzają nieprawidłowe białko (kinaza tyrozynowa BCR-ABL1). Stymuluje ono komórki nowotwór do wzrostu i przeżycia lepiej niż normalne komórki krwi. Osoby z białaczką szpikową rozwijają nieprawidłowości chromosomów/genów w ciągu swojego życia. To oznacza, że nie jest to coś, z czym się rodzisz lub co przekazujesz swoim dzieciom. Przyczyna choroby jest nieznana. Komórki nowotworu mogą hamować rozwój prawidłowych krwinek w szpiku kostnym.

Główne typy normalnych krwinek to:

• Białe krwinki – Neutrofile to rodzaj białych krwinek, które pomagają zwalczać infekcje. Osoby z neutropenią (małą liczbą neutrofili) są bardziej narażone na infekcje.
• Czerwone krwinki – Czerwone krwinki przenoszą tlen do narządów i tkanek organizmu. Osoby z anemią, które ​​nie mają wystarczającej ilości czerwonych krwinek, mogą być blade, zmęczone lub mieć zadyszkę.
• Płytki krwi – Płytki krwi pomagają zapobiegać krwawieniom i zatrzymywać je. Osoby z niską liczbą płytek krwi (trombocytopenia) mogą doświadczać częstszych krwawień i łatwo pojawiają się sińce. Osoby z dużą liczbą płytek krwi mogą mieć zaburzone procesy krzepnięcia lub zwiększone ryzyko krwawienia.

Przewlekła białaczka szpikowa – Jakie fazy choroby wyróżniamy?

Istnieją trzy fazy choroby:

• Faza przewlekła – Około 85% pacjentów znajduje się w przewlekłej fazie białaczki szpikowej w momencie wstępnej diagnozy. W przewlekłej fazie CML, w szpiku kostnym znajduje się mniej niż 5% niedojrzałych białaczkowych komórek blastycznych (nieprawidłowych białych krwinek). W prawie wszystkich przypadkach, nowotwór w fazie przewlekłej można dobrze kontrolować za pomocą leków doustnych.
• Faza przyspieszona – Podczas fazy przyspieszonej białe krwinki stają się coraz bardziej niezdolne do normalnego dojrzewania, a we krwi lub szpiku kostnym znajduje się od 10% do 19% białaczkowych komórek blastycznych. Choroba w fazie przyspieszonej jest trudniejsze do kontrolowania lekami, prawdopodobnie z powodu nowych mutacji, które rozwijają się w komórkach nowotworowych.
• Faza blastyczna – W fazie blastycznej, we krwi lub szpiku kostnym znajduje się ponad 20% komórek blastycznych. CML może przejść do fazy blastycznej z fazy przewlekłej lub przyspieszonej. W niektórych przypadkach, chory jest już w fazie blastycznej w momencie diagnozy. Nowotwór w fazie blastycznej trudno jest kontrolować lekami.

Przewlekła białaczka szpikowa – Jak ją leczyć?

Najczęstsze metody leczenia przewlekłej białaczki szpikowej to:

• Inhibitory kinazy tyrozynowej – W większości pacjentów, nowotwór leczy się doustnymi lekami zwanymi inhibitorami kinazy tyrozynowej (TKI). Ten lek blokuje działanie BCR-ABL1 (nieprawidłowe białko występujące u osób z CML). TKI obejmują mesylan imatinibu, dazatynib, nilotynib, bosutynib i ponatynib.
• Przeszczep komórek macierzystych – Przeszczep komórek macierzystych (zwany również przeszczepem szpiku kostnego) jest zwykle stosowany po ustąpieniu odpowiedzi lub nawrocie choroby podczas leczenia TKI.
• Kontrola objawów – Niektóre leki stosowane w chemioterapii (hydroksymocznik, busulfan, omacetaksyna lub interferon alfa) mogą być stosowane w celu złagodzenia objawów CML w szczególnych przypadkach, chociaż nie leczą choroby. Na wybór terapii wpływa faza choroby, to czy pacjent może być kandydatem do przeszczepu komórek macierzystych, dostępność dawcy szpiku kostnego oraz osobiste i preferencje chorego.

Cele leczenia

Głównym celem leczenia jest złagodzenie objawów, utrzymanie jak najlepszego komfortu życia i zapobieganie progresji CML do fazy blastycznej. Osiągnięcie tych celów wymaga zazwyczaj znacznego zmniejszenia liczby komórek zawierających nieprawidłowy chromosom Philadelphia i umożliwienia powrotu prawidłowych komórek krwi. Istnieje kilka sposobów mierzenia skuteczności leczenia za pomocą różnych badań krwi:

• Odpowiedź hematologiczna odnosi się do usunięcie komórek CML z krwi i powrotu do normalnej liczby krwinek.
• Odpowiedź cytogenetyczna odnosi się do zniknięcia komórek zawierających chromosom Philadelphia z krwi lub szpiku kostnego. Pomiar odpowiedzi cytogenetycznej może wykryć zaledwie jedną komórkę CML spośród 100 normalnych komórek krwi lub szpiku kostnego.
• Odpowiedź molekularna wskazuje, czy obecny jest nieprawidłowy gen BCR-ABL1, przy użyciu czułego testu molekularnego zwanego RT-PCR (reakcja łańcuchowa polimerazy z odwrotną transkrypcją). PCR może wykryć zaledwie jedną komórkę CML BCR-ABL1-dodatnią spośród 10 000 do 100 000 normalnych komórek.

Odpowiedź hematologiczna jest zwykle związana ze zmniejszeniem nasilenia objawów, ale sama w sobie nie zapewnia odpowiedniej kontroli choroby. Jeśli nie zostanie uzyskana odpowiedź cytogenetyczna, istnieje ciągłe ryzyko progresji do fazy akceleracji lub blastycznej fazy nowotworu.  Termin „pełna odpowiedź molekularna” został użyty do opisania przypadków, w których gen BCR-ABL1 nie jest już wykrywalny, ale różne testy PCR mają różną czułość. Chociaż pełna odpowiedź molekularna odzwierciedla zanik wszystkich wykrywalnych komórek CML, nie zapewnia wyleczenia choroby.

Wybór podejścia na podstawie fazy choroby

Leczenie CML zależy częściowo od fazy choroby:

Choroba w fazie przewlekłej – W większości osób z CML w fazie przewlekłej, początkowe leczenie powinno obejmować TKI, ponieważ leki te są dobrze tolerowane i ogólnie skuteczne (często przez 10 lat lub dłużej).

Nowotwór w fazie przyspieszonej – W fazie przyspieszonej, odpowiedzi na TKI są znacznie mniej korzystne niż w fazie przewlekłej. Chociaż większość pacjentów będzie miała początkową odpowiedź na TKI, u większości osób w fazie przyspieszonej lub blastycznej w końcu nastąpi nawrót, jeśli będą leczeni samym TKI. Leczenie w tych fazach powinno, jeśli to możliwe, obejmować przeszczep komórek macierzystych. TKI jest zwykle podawany jako pierwszy w celu opanowania choroby przed przeszczepem. Przeszczep komórek macierzystych omówiono bardziej szczegółowo oddzielnie.

Inhibitory kinazy tyrozynowej

Inhibitory kinazy tyrozynowej (TKI) są początkowym leczeniem z wyboru dla większości osób z CML. Chromosom Philadelphia, który jest charakterystyczną cechą CML, wytwarza nieprawidłowe białko o nazwie BCR-ABL1. Leczenie TKI blokuje działanie BCR-ABL1, która szybko zabija komórki CML. Osoby leczone TKI, na ogół mają mniej i łagodniejsze skutki uboczne leczenia, niż osoby leczone tradycyjną chemioterapią. Nie zaleca się jednak stosowania TKI w czasie ciąży lub karmienia piersią. Ponad dwie trzecie pacjentów z białaczką szpikową w fazie przewlekłej uzyskuje długoterminową kontrolę choroby za pomocą TKI. Dostępne TKI obejmują imatinib, nilotynib, dasatynib, bosutynib i ponatynib. Imatinib był pierwszym dostępnym lekiem, więc lekarze mają najwięcej informacji na temat jego skuteczności i powiązanych skutków ubocznych. Ponatinib to nowszy lek, który jest zwykle zarezerwowany dla osób, które nie reagują na inne TKI. Decyzja, który lek zastosować, zwykle opiera się na potencjalnych skutkach ubocznych, historii choroby i kosztach.

Większość pacjentów może powrócić do wykonywania codziennych czynności po rozpoczęciu leczenia TKI. Bardzo ważne jest, aby przyjmować TKI dokładnie zgodnie z zaleceniami i unikać innych leków lub suplementów, które mogą osłabić skuteczność tych leków. Osoby, które przyjmują każdą dawkę leku bez pomijania, mają większe szanse na lepsze wyniki. Pomijanie dawek może zagrozić szansom uzyskania dobrej odpowiedzi organizmu. Niektóre TKI należy przyjmować z jedzeniem, podczas gdy jeden (nilotynib) należy przyjmować na pusty żołądek. Wiele leków na receptę i bez recepty może wchodzić w interakcje z TKI, potencjalnie zmniejszając skuteczność leczenia lub niebezpiecznie zwiększając ilość leku we krwi. Dwa leki dostępne bez recepty, których należy unikać, to paracetamol i ziele dziurawca zwyczajnego. Należy unikać soku grejpfrutowego.

Skutki uboczne

TKI mogą wywoływać skutki uboczne, które różnią się w zależności od używanego leku. Wiele działań niepożądanych, takich jak nudności, biegunka, zaparcia, wysypka i nieprawidłowe wyniki testów wątrobowych, są na ogół najbardziej uciążliwe w ciągu pierwszych jednego do dwóch miesięcy leczenia. Ustępują one z czasem lub staja się znacznie łagodniejsze. Inne działania niepożądane, takie jak problemy sercowo-naczyniowe, mogą pojawić się po miesiącach lub latach leczenia. W przypadku osób, u których nadal występują poważne skutki uboczne, lekarz może ostrożnie dostosować dawkę lub schemat TKI. Ważne jest, aby nie wprowadzać tych zmian bez zgody lekarza, ponieważ może to wpłynąć na odpowiedź na leczenie i długoterminowe korzyści z terapii TKI.

Niepowodzenie TKI

W przypadku osób, które nie mają odpowiedniej odpowiedzi na terapię TKI, które przestają reagować na leczenie lub mają nasilone skutki uboczne, lekarz może zasugerować leczenie innym rodzajami TKI.  Przed przejściem na inny TKI, lekarz musi upewnić się, że lek był poprawnie przyjmowany. Nieprawidłowe przyjmowanie leków jest główną przyczyną „niepowodzenia” leczenia. Niezwykle ważne jest, aby przyjmować leki dokładnie z zaleceniami i poinformować lekarza, jeśli pominięto jakiekolwiek dawki. Należy poinformować także jakie inne leki przyjmujesz oraz kiedy bierzesz TKI w stosunku do przyjmowanych posiłków.

W przypadku osób, które nie miały odpowiedniej początkowej odpowiedzi na TKI lub które początkowo zareagowały, ale później przestały reagować na lek, przyczyną może być rozwój nowej mutacji w genie BCR-ABL1. Badanie pod kątem dodatkowych mutacji w genie BCR-ABL1 należy wykonać w momencie nawrotu choroby, ponieważ może to wpłynąć na wybór innego TKI. Niektóre mutacje BCR-ABL1 (np. mutacja T315I) nie odpowiadają na większość powszechnie dostępnych TKI (imatynib, dazatynib, nilotynib lub bosutynib). Osoby z tą mutacją mogą być leczone ponatynibem i zachęca się je do rozważenia przeszczepu.

Przewlekła białaczka szpikowa a ciąża i karmienie piersią

W przypadku kobiet z przewlekłą białaczką szpikową, które mogą zajść w ciążę, są w ciąży lub karmią piersią, a także dla mężczyzn, którzy mogą zapłodnić swoją partnerkę należy zachować szczególną ostrożność. Kobiety i mężczyźni przyjmujący TKI zwykle nie mają zwiększonych problemów z płodnością. Jednak ryzyko poronienia i wystąpienia wad wrodzonych u dziecka podczas przyjmowania TKI jest zwiększone. W rezultacie, zdecydowanie zaleca się kobietom, które przyjmują TKI, stosowanie antykoncepcji podczas leczenia. Kobiety, które przyjmują TKI i zajdą w ciążę, powinny tymczasowo zaprzestać przyjmowania TKI, co może pozwolić na nawrót choroby. Kobietom karmiącym piersią zaleca się unikanie TKI, ponieważ leki te przenikają do mleka matki. Wpływ TKI na niemowlęta nie jest dobrze zdefiniowany. Jeśli zajdziesz w ciążę podczas przyjmowania TKI, natychmiast zaprzestań przyjmowania leku i skontaktuj się z lekarzem tak szybko, jak to możliwe.

Przerwanie leczenia TKI

Do niedawna zalecano ciągłe leczenie TKI ze względu na obawy, że w przypadku przerwania terapii choroba będzie nawracać. Jednak w przypadku osób, które spełniają określone kryteria, można rozważyć zaprzestanie stosowania TKI. Przerwanie terapii jest rozważane tylko w przypadku osób, które miały bardzo niski lub niewykrywalny poziom BCR/ABL1 przez co najmniej dwa do trzech kolejnych lat. Oznacza to, że pozostanie tylko 1 na 10 000 komórek CML. U osób, które przerywają leczenie TKI w takich warunkach, nawroty występują zwykle w ciągu pierwszych sześciu do ośmiu miesięcy po przerwaniu leczenia.

Jednakże, natychmiastowe wznowienie TKI prawie zawsze kończy się sukcesem. I odwrotnie, u około połowy osób, które przerywały leczenie TKI, po pięciu latach nie występuje nawrót choroby. Osoby, u których leczenie zostało przerwane, powinny mieć monitorowanie PCR co cztery do sześciu tygodni przez sześć miesięcy. Następnie, co dwa miesiące przez kolejne dwa lata. Jeśli chcesz zaprzestać stosować TKI, porozmawiaj o tym ze swoim lekarzem. Odstawienia leku nigdy nie należy podejmować bez starannego nadzoru lekarskiego.

Przeszczep komórek macierzystych

Przeszczep komórek macierzystych (nazywany również przeszczepem szpiku kostnego) może być zalecany, jeśli choroba przestaje odpowiadać lub nawraca podczas leczenia TKI. Wybór jest możliwy także u niektórych pacjentów w fazie przyspieszenia lub w fazie blastycznej. Celem zabiegu jest zastąpienie chorych komórek szpiku kostnego zdrowym szpikiem kostnym. W przypadku białaczki szpikowej, wymaga to zdrowych komórek macierzystych oddanych przez inną osobę. Przeszczepione komórki generują nowy system odpornościowy u osoby z CML, który rozpoznaje komórki białaczki jako obce i próbuje je zniszczyć. Jednak komórki odpornościowe dawcy mogą również atakować inne narządy w organizmie, w tym skórę, wątrobę i przewód pokarmowy. Nazywa się to „chorobą przeszczep przeciwko gospodarzowi” (GVHD) i może być poważnym, a czasem śmiertelnym powikłaniem. Jeśli otrzymasz przeszczep komórek macierzystych, otrzymasz leki, które pomogą Ci zapobiegać GVHD i leczyć ją, jeśli tak się stanie.

W przypadku przewlekłej białaczki szpikowej, szanse na skuteczne opanowanie choroby za pomocą przeszczepu komórek macierzystych zależą od wieku i fazy choroby w momencie przeszczepu. Młodsi pacjenci na ogół lepiej tolerują przeszczepy niż starsi pacjenci. Transplantacja ma również większe szanse powodzenia, gdy CML została przywrócona do fazy przewlekłej. Większość chorych jest leczona TKI przed przeszczepem, z nadzieją przywrócenia nowotworu w fazie przyspieszonej lub blastycznej do fazy przewlekłej.